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REVISTA COLOMBIANA DE HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA
Revista Colombiana de
Hematología y Oncología
ARTÍCULO ORIGINAL
Clinicopathological characteristics of patients with operable Her2_low breast cancer
treated with neoadjuvant chemotherapy
Características clínico-patológicas de pacientes con cáncer
de mama operable HER2_low tratadas con quimioterapia
neoadyuvante
1
Fundación Colombiana de Cancerología-Clínica Vida, Medellín,
Colombia
2
Clínica de Occidente, Cali, Colombia
³ Hospital Alma Máter de Antioquia, Medellín, Colombia
» Javier Mauricio Cuello-López
1
» Ana María Fidalgo-Zapata
2
» Laura Daniela López-Agudelo
3
» Néstor Eduardo Llinás-Quintero
1
* Autor para correspondencia: Javier Cuello, Grupo de Oncología Clínica Fundación Colombiana de Cancerología- Clínica Vida, Medellín.
Correo electrónico: jamacl@hotmail.com
Doi: https//doi.org/10.51643/22562915.665
Asociación Colombiana de Hematología y Oncología. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND. http://creativecommons.org/
licenses/by-nc-nd/4.0/
Julio - Diciembre de 2024 • Volumen 11 - Número 2
Recibido el 2 de agosto de 2023; aceptado el 26 de noviembre de 2024
Doi: hps//doi.org/10.51643/22562915.665
Resumen
Objetivos: evaluar las características clínico-patológicas de pacientes con cáncer de mama oper-
able HER2_low tratadas con quimioterapia neoadyuvante e identicar variables clínico-patológicas
relacionadas con la supervivencia. Métodos: estudio observacional, retrospectivo en pacientes
con cáncer de mama operable HER2 negativo (HER2_low y HER2_zero) tratadas con quimioter-
apia neoadyuvante en Clínica Vida (Medellín) entre los años 2013-2016. Se describen características
clínicas y patológicas, tasas de respuesta y se estimó la supervivencia libre de enfermedad y super-
vivencia global entre los subgrupos HER2_low y HER2_zero. Resultados: se incluyeron 185 paci-
entes con cáncer de mama operable HER2_negativos tratadas con quimioterapia neoadyuvante; 80
pacientes (43.2 %) fueron subtipos HER2_low, de estas, el 72 % eran subtipos luminales/HER2_low.
No existieron diferencias signicativas entre estadio T, estadio N, grado histológico, estado de los
receptores hormonales entre los grupos HER2_zero vs. HER2_low. La tasa de respuesta patológica
completa fue similar entre los subgrupos HER2_low vs. HER2_zero. Con una mediana de segui-
miento de 79.6 meses, la DFS y OS es similar entre los subgrupos de población HER2 negativa. Las
pacientes HER2_low sin expresión del receptor de progesterona y la enfermedad ypN+, se asociaron
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Rev.Colomb.Hematol.Oncol 2024 – Vol 11 – Número 2
Características clínicopatológicas de pacientes con cáncer de mama operable HER2_low
con mayores tasas de mortalidad. Conclusiones: el cáncer de mama HER2 negativo subtipo HER2_
low parece tener un curso clínico similar a la población HER2 negativa (0) tratada con quimioterapia
neoadyuvante. La enfermedad residual ypN+ y la expresión del receptor de progesterona tienen un
valor pronóstico en el cáncer de mama HER2_low tratadas con quimioterapia neoadyuvante.
Palabras clave: cáncer de mama; terapia neoadyuvante; receptor HER2 de supercie celular tipo
tirosina quinasa.
Abstract
Objectives: To evaluate the clinical pathological characteristics of patients with operable Her2_low
breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and to identify clinicopathological variables
related to survival. Methods: Observational, retrospective study in patients with operable Her2-neg-
ative breast cancer (Her2_low and Her2_zero) treated with neoadjuvant chemotherapy at Clínica
Vida (Medellín) between 2013-2016. Clinical and pathological characteristics, response rates are
described, and disease-free survival and overall survival were estimated between the Her2_low
and Her2_zero subgroups. Results: 185 Her2_negative operable breast cancer patients treated with
neoadjuvant chemotherapy were included. 80 patients (43.2%) were Her2_low subtypes, of these,
72% were luminal/Her2_low subtypes. There were no signicant dierences between stage T, stage
N, histological grade, hormone receptor status between the Her2_zero Vs Her2_low groups. The
pathologic complete response rate was similar between the Her2_low Vs Her2_zero subgroups. With
a median follow-up of 79.6 months, DFS and OS are similar between subgroups of the Her2-negative
population. Her2_low patients without progesterone receptor expression and ypN+ disease were
associated with higher mortality rates. Conclusions: Her2-negative breast cancer subtype Her2_low
appears to have a similar clinical course to the Her2-negative (0) population treated with neoadju-
vant chemotherapy. Residual ypN+ disease and progesterone receptor expression have prognostic
value in Her2_low breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy.
Keywords: Breast neoplasm; neoadjuvant therapy; Tyrosine Kinase-type Cell Surface Receptor HER2.
Introducción
La quimioterapia neoadyuvante en cáncer de
mama se ha consolidado como una importante
estrategia en el manejo de la enfermedad en
estadios tempranos y localmente avanzados.
1,2
Inicialmente reservada para tumores irreseca-
bles, esta modalidad ha evolucionado hasta
convertirse en un componente estándar para
varios subtipos biológicos, especialmente en
aquellos de mayor agresividad, como el cáncer
de mama triple negativo (TNBC) y el HER2
positivo.
1
Administrar quimioterapia antes de
la cirugía no solo permite reducir el tamaño
tumoral y facilitar la resección quirúrgica, sino
que también brinda una oportunidad única para
evaluar la sensibilidad del tumor al tratamiento,
lo cual proporciona información pronóstica
y permite adaptar terapias postoperatorias
según la respuesta.
2
El subtipo HER2-low en cáncer de mama se
reere a aquellos tumores que muestran una
baja expresión de la proteína HER2, con puntu-
aciones en inmunohistoquímica de 1+ o 2+ sin
amplicación en FISH; estos niveles detect-
ables de HER2 son opciones aprovechables de
tratamiento sistémico.
3-6
El subtipo HER2-low
constituye un grupo cada vez más heterogéneo
con subgrupos pronósticos diversos basados
en criterios clínico-patológicos tradicionales,
sin embargo, el advenimiento de opciones de
manejo sistémico efectivos en el escenario
metastásico en población HER2-low, nos obliga
a conocer aún más a fondo este grupo pobla-
Cuello-López J, Fidalgo-Zapata A, López-Agudelo L, Llinás-Quintero N.
14
REVISTA COLOMBIANA DE HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA
cional en escenarios tempranos. La respuesta
patológica completa posterior a quimioterapia
neoadyuvante constituye un objetivo impor-
tante dado que se ha demostrado ser un subro-
gado de supervivencia global, en especial en
pacientes con variantes de alto riesgo como
subtipos HER2 positivos y triple negativos.
7-13
Diversos estudios han demostrado que el
cáncer de mama HER2_low se presenta en
cerca del 45-55 % de todos los casos; en su
mayoría expresan receptores hormonales y no
tienen benecio con el uso de terapia dirigida
antiHER2 convencional como trastuzumab o
pertuzumab.
3-6,14,15
Recientes avances terapéu-
ticos basados en el uso de anticuerpos conju-
gados con agentes de quimioterapia (trastu-
zumab deruxtecan) en pacientes con cáncer
de mama avanzado HER2_low, y con impacto
en supervivencia al aprovechar la presencia
de HER2 en niveles bajos, permiten la internal-
ización del fármaco en las células tumorales
liberando el agente citotóxico directamente.
Este desarrollo amplía el espectro de pacientes
con cáncer de mama que podrían beneciarse
de terapias dirigidas al receptor HER2 y obliga
la necesidad de conocer el comportamiento
clínico-patológico de este subgrupo en esce-
narios tempranos bajo tratamientos neoadyu-
vantes.
3,16
Materiales y métodos
Pacientes y diseño del estudio
Estudio observacional retrospectivo en paci-
entes con cáncer de mama operable HER2_low
tratadas con quimioterapia neoadyuvante en la
Fundación Colombiana de Cancerología-Clínica
Vida entre los años 2013-2016. El comité de ética
institucional aprobó el estudio. Los datos de las
pacientes fueron recolectados de las bases de
datos electrónicas.
Se incluyeron en el estudio pacientes tratadas
con quimioterapia neoadyuvante que incluían
taxanos y/o antraciclinas en forma secuencial
(muestreo por conveniencia). Fueron excluidas
las pacientes con cáncer de mama bilateral,
carcinoma inamatorio, <3 ciclos de quimioter-
apia neoadyuvante o con inadecuada estadi-
cación de la enfermedad.
Variables
El estado de los RE y RP fue evaluado por
técnica de inmunohistoquímica y el estado del
HER2 por técnica de inmunohistoquímica o FISH
(hibridación uorescente in situ), según corre-
sponda. Fue considerado HER2_low los casos
con 1+ para HER2 en la inmunohistoquímica o 2+
con FISH negativo. Los casos HER2_zero fueron
aquellos con 0 en la inmunohistoquímica.
La respuesta patológica completa fue denida
como la ausencia de enfermedad invasiva en la
mama y axila (ypT0ypN0 o ypT0/is ypN0).
El estado menopáusico fue denido con cual-
quiera de los siguientes criterios: edad ≥60 años,
historia de ooforectomía bilateral, amenorrea
≥1 año (en la ausencia de quimioterapia, tamoxi-
feno o supresión ovárica) o niveles de FSH, LH o
estradiol en el rango de postmenopausia.
Análisis estadístico
El objetivo principal del estudio fue evaluar
las características clínico patológicas de paci-
entes con cáncer de mama operable HER2_low
tratadas con quimioterapia neoadyuvante e
identicar variables clínico-patológicas relacio-
nadas con la supervivencia. Evaluamos la asoci-
ación entre la respuesta patológica completa y
las variables clínico-patológicas usando pruebas
de chi-cuadrado y el test de Fisher.
La supervivencia global (denida como el tiempo
entre el inicio del tratamiento sistémico hasta
muerte por cualquier causa) y la supervivencia
libre de enfermedad (denida como el tiempo
entre el inicio del tratamiento sistémico hasta
progresión o muerte, lo que primero ocurra)
fueron evaluadas en cada grupo y se realizaron
curvas de supervivencia por el método de
15
Rev.Colomb.Hematol.Oncol 2024 – Vol 11 – Número 2
Características clínicopatológicas de pacientes con cáncer de mama operable HER2_low
Kaplan-Meier. La prueba de Log-rank fue usada
para evaluar diferencias intergrupos. Se calculó
el HR e IC95 % por medio del modelo de Cox.
Se realizó un modelo de regresión de Cox para
identicar las variables clínico-patológicas rela-
Tabla 1.
Características clínico-patológicas
Características
HER2_zero HER2_low
Valor-p
(n=105, 56.8 %) (n=80, 43.2 %)
Edad (mediana en años) 49.3 (47.1- 51.5) 53.5 (51.2- 55.9) 0.01
Estado menopáusico, n (%)
0.363Premenopausia 66 (62.9) 45 (56.3)
Menopausia 39 (37.1) 35 (43.7)
Grado histológico, n (%)
0.274
Grado 1 8 (7.6) 8 (10)
Grado 2 40 (38.1) 40 (50)
Grado 3 46 (43.8) 27 (33.8)
Desconocido 11 (10.5) 5 (6.2)
Estadio T, n (%)
0.776
T1 2 (1.9) 3 (3.8)
T2 40 (38.1) 34 (42.5)
T3 26 (24.8) 18 (22.5)
T4 37 (35.2) 25 (31.2)
Estadio N, n (%)
0.174N0 20 (19.1) 22 (27.5)
N1-3 85 (80.9) 58 (72.5)
Receptores de Estrógeno, n (%)
0.101
RE positivo 64 (60.9) 58 (72.5)
RE negativo 41 (39.1) 22 (27.5)
Receptores de Progesterona, n (%)
0.079RP positivo 52 (49.5) 50 (62.5)
RP negativo 53 (50.5) 30 (37.5)
Ki67 (mediana, IQR) 0.41 (0.35-0.47) 0.33 (0.28-0.39) 0.05
Tipo de cirugía, n (%)
0.974 BCT 47 (44.8) 36 (45)
Mastectomía 58 (55.2) 44 (55)
Nota: RE= receptor estrogénico, RP= receptor de progesterona, IQR= rango Inter-cuartil, BCT= cirugía conser-
vadora de la mama.
cionadas con la supervivencia. Solo las variables
signicativas (p<0.05) en el modelo univariado
fueron tenidas en cuenta para el análisis multi-
variado.
Cuello-López J, Fidalgo-Zapata A, López-Agudelo L, Llinás-Quintero N.
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REVISTA COLOMBIANA DE HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA
Resultados
Se incluyeron 185 pacientes con cáncer de
mama operable HER2_negativos tratadas
con quimioterapia neoadyuvante basada en
antraciclinas y/o taxanos; 80 pacientes (43.2
%) fueron subtipos HER2_low, de estas, el 72 %
eran subtipos luminales/HER2_low. Las paci-
entes HER2_zero fueron más jóvenes (49.3 vs.
53.5 años, p= 0.01). No existieron diferencias
Figura 1.
Tasa de respuesta patológica completa (pCR) entre subtipos
HER2_low vs. HER2_zero. ER: receptor estrogénico.
signicativas entre estadio T, estadio N, grado
histológico, estado de los receptores hormo-
nales entre los grupos HER2_zero vs. HER2_low
(Tabla 1).
La tasa de respuesta patológica completa fue
similar entre los subgrupos HER2_low vs. HER2_
zero, incluso cuando se estratica por estado
de receptores hormonales (Figura 1).
Con una mediana de seguimiento de 79.6 meses,
se demostró que la DFS y OS es similar entre los
subgrupos de población HER2 negativa (HER2
zero vs. HER2_low). Figura 2. La respuesta
patológica completa constituye un factor de
buen pronóstico en términos de supervivencia
global en la población HER2 negativa (HER2_
zero y HER2_low: HR 0.38 (IC 95 %, 0.15-0.9); p
(log-rank)= 0.023) Figura 2.
Figura 2.
Curvas de supervivencia. A. Supervivencia libre de enfermedad (DFS). B. Supervivencia global
(OS).
17
Rev.Colomb.Hematol.Oncol 2024 – Vol 11 – Número 2
Características clínicopatológicas de pacientes con cáncer de mama operable HER2_low
En el modelo de regresión de Cox se pudo deter-
minar que las pacientes HER2_low sin expresión
del receptor de progesterona y la enfermedad
ypN+ se asociaron con mayores tasas de mortal-
idad, hallazgo no evidente en la población
HER2_zero (Tabla 2).
Tabla 2.
Modelo de regresión de Cox que evalúa los factores relacionados con la supervivencia global en pacientes con
cáncer de mama HER2_low y HER2_zero.
OS OS
Her2_low Her2_zero
Variables Análisis univariado Análisis multivariado Análisis univariado
Análisis multi-
variado
HR (95 CI) p HR (95 CI) p HR (95 CI) p
HR (95
CI)
p
Edad
1.03 (0.99-
1.07)
0.109 1.01 (0.98-1.04) 0.371
Estado Menopausia 0.075 0.178
Premenopausia Ref. Ref.
Menopausia
2.07 (0.921-
4.67)
1.62 (0.8-3.3)
Grado
0.027 0.477 0.57
1-2
Ref. Ref. Ref.
3
2.48 (1.11-
5.56)
1.51 (0.48-4.8) 1.24 (0.58-2.63)
LVI
1.49 (0.57-
3.87)
0.408 3.1 (1.12-8.58) 0.029
1.47
(0.94-
2.32)
0.093
Estado T
0.03 0.313 0.052
T1-T2
Ref. Ref. Ref.
T3-T4
2.44 (1.01-
5.89)
1.67 (0.61-4.52) 2.22 (0.99-4.96)
Estado N
0.03 0.062 0.192
N0
Ref. Ref. Ref.
N+
3.07 (0.91-
10.3)
4.73 (0.92-24.2) 2.21 (0.67-7.29)
Expresión ER
0.155 0.049 0.071
Positivo
Ref. Ref. Ref.
Negativo
1.85 (0.81-
4.24)
2.03 (1.0-4.11)
1.91
(0.94-
3.89)
Expresión RP
0.007 <0.005 0.079
Positivo
Ref. Ref. Ref.
Negativo
3.02 (1.34-
6.81)
15.6 (3.62-67.2) 1.91 (0.93-3.94)
Ki67
1.82 (0.4-
8.23)
0.444 3.0 (0.82-10.9) 0.097
pCR
0.169
(0.02-1.25)
0.082 0.83 (0.32-2.17) 0.711
ypT
0.003 0.179 0.06
Cuello-López J, Fidalgo-Zapata A, López-Agudelo L, Llinás-Quintero N.
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Nota: LVI= invasión linfovascular, ER= receptor estrogénico, RP= receptor de progesterona, BCT= terapia
conservadora de la mama, pCR= respuesta patológica completa, IMC= índice de masa corporal.
Discusión
Las pacientes con cáncer de mama HER2_low
tienen un curso clínico y respuesta a la quimi-
oterapia neoadyuvante similares a la población
HER2_zero, lo cual sugiere que no es un subtipo
biológico especial. Zhou y colaboradores eval-
uaron una cohorte retrospectiva tratada con
quimioterapia neoadyuvante y demostraron
que no hubo diferencias en la tasa de respuesta
patológica completa entre la población HER2_
low vs. HER2_zero, incluso al estraticar por
estado de receptores hormonales,
17
hallazgos
que van en dirección a nuestros resultados
(pCR: HER2_low 18.8 % vs. HER2_zero: 19 %).
Adicionalmente, Zhou reportó que las paci-
entes HER2_low presentaron una supervivencia
global más larga que las pacientes HER2_zero,
sin embargo, puede estar relacionado con el
hecho que las pacientes HER2_low presentaron
una mayor expresión de receptores hormo-
nales, bajo grado tumoral y un bajo índice Ki67,
comparadas con la población HER2_zero.
17
En
nuestra cohorte, las características patológicas
fueron similares entre las cohortes HER2_low
y HER2_zero, lo cual explica la ausencia de
diferencias en supervivencias y sensibilidad a
la quimioterapia neoadyuvante, apoyando que
ypT1-2
Ref. Ref. Ref.
ypT3-4
4.41 (1.63-
11.91)
2.17 (0.7-6.7) 2.52 (0.96-6.58)
ypN
0.006 0.029 0.077
ypN0
Ref. Ref. Ref.
ypN+
3.45 (1.43-
8.34)
3.36 (1.12-10) 1.94 (0.93-4.05)
IMC
1.01 (0.93-
1.1)
0.73 1.0 (0.94-1.07) 0.921
OS OS
Her2_low Her2_zero
Variables Análisis univariado Análisis multivariado Análisis univariado
Análisis multi-
variado
HR (95 CI) p HR (95 CI) p HR (95 CI) p
HR (95
CI)
p
la enfermedad HER2_low no es una entidad
biológica diferente. Estos resultados también
van en la misma dirección a los reportados por
otros autores como De Moura y colaboradores,
quienes en una amplia cohorte retrospectiva y
en una mediana de seguimiento de 59 meses,
demostraron que las pacientes con enfermedad
HER2_low no presentan una sensibilidad a
la quimioterapia neoadyuvante ni un valor
pronóstico diferente a las pacientes HER2_zero,
por lo cual no deberían ser considerados como
subtipos biológicos diferentes.
18
No obstante, Denkert y colaboradores,
realizaron un análisis conjunto de poblaciones
de cuatro estudios prospectivos en neoadyu-
vancia (GeparSepto, GeparOcto, GeparX y Gain-
2), demostrando que las pacientes HER2_low
presentaron una menor tasa de respuesta
patológica completa que las pacientes HER2_
zero (29.2 % vs. 39 %, p<0.005).
19
Estos hallazgos
pueden ser parcialmente explicados por
esquemas de tratamiento sistémico diferentes
entre los estudios, pero adicionalmente, las
pacientes HER2_low se asociaron con mayor
expresión de receptores hormonales y subtipos
de bajo grado.
19
19
Rev.Colomb.Hematol.Oncol 2024 – Vol 11 – Número 2
Características clínicopatológicas de pacientes con cáncer de mama operable HER2_low
Schettini y colaboradores, evaluaron por plata-
formas genómicas (PAM50) 3.689 pacientes con
cáncer de mama HER2 negativo, evidenciando
que las pacientes HER2_low tienen mayor
proporción de receptores hormonales posi-
tivos (65.4 %) y, dentro de este mismo subtipo,
los genes luminales fueron mayormente expre-
sados en los subtipos HER2_low que en triple
negativo, sugiriendo que el comportamiento
genómico en la población luminal/HER2_low
está condicionado más que por los genes lumi-
nales por los genes relacionados con el HER2.
20
Esto explica parcialmente el comportamiento
clínico de la población luminal/HER2_low como
una enfermedad similar a los subtipos luminal/
HER2_zero en términos de tasa de respuesta y
supervivencia, y que la expresión HER2_low no
condiciona un grupo biológico independiente.
Rey y colaboradores, evaluaron las carac-
terísticas cínico-patológicas y supervivencia de
516 pacientes con cáncer de mama HER2-low,
HER2 negativo (0) y HER2 positivo en Colombia
y compararon los perles de expresión génica
(amplicones de HER2: ERBB2, GRB7 y MIEN1).
21
En este estudio, los tumores HER2-low se
asociaron con mayor expresión de mRNA para
el gen ERBB2 y mejor supervivencia global
comparados con los subtipos HER2 negativos
(HER2-low: 57.2 meses vs. HER2 negativo: 52.8
meses, p= 0.025), pero en el modelo ajustado
por estado de los receptores hormonales
(receptores estrogénicos) y estadio clínico, no
se encontraron diferencias signicativas entre
estos grupos (HR= 0.57, IC 95 %,0.30–1.09, p=
0.092).
21
La expresión de los receptores de progesterona
en la enfermedad luminal se ha asociado de
forma independiente al pronóstico, presentán-
dose con mayor frecuencia en las variables lumi-
nales A, con un mejor pronóstico global.
22
Sin
embargo, la ausencia de expresión reeja una
vía de señalización del receptor de estrógeno
alterada (incremento en alteraciones en
número de copias del ADN y sobreactivación de
la vía PI3K) y se asocia con menor sensibilidad al
uso de tamoxifeno.
23,24
No es claro aún el papel
que puede tener la ausencia de expresión del
receptor de progesterona y la expresión HER2_
low, pero con base en nuestros resultados,
apoya aún más el pronóstico como enfermedad
luminal en estos casos de enfermedad luminal/
HER2_low.
El advenimiento de los anticuerpos conjugados
de última generación como trastuzumab-derux-
tecan en el escenario de enfermedad HER2_low
avanzada, ha abierto una ventana de opor-
tunidades de tratamiento en esta población
heterogénea.
16
Esto amplía la oportunidad de
explorar estos esquemas de manejo en el esce-
nario temprano de la enfermedad, los cuales a
la fecha se mantienen en curso.
Conclusiones
El cáncer de mama HER2 negativo subtipo
HER2_low parece tener un curso clínico similar
a la población HER2 negativa (0) tratada con
quimioterapia neoadyuvante. La enfermedad
residual ypN+ y la expresión del receptor de
progesterona tienen un valor pronóstico en el
cáncer de mama HER2_low tratadas con quimi-
oterapia neoadyuvante.
Conictos de interés
Los autores declaran no tener relaciones de
interés comercial o personal en el marco de la
investigación que condujo a la producción del
manuscrito.
Colaboraciones
Todos los autores contribuyeron en la
adquisición de información, el diseño del artí-
culo y el análisis de los resultados de este
estudio.
Cuello-López J, Fidalgo-Zapata A, López-Agudelo L, Llinás-Quintero N.
20
REVISTA COLOMBIANA DE HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA
Biografía de autores
Javier Cuello-López. Oncólogo clínico. Grupo
de Oncología Clínica, Fundación Colombiana de
Cancerología-Clínica Vida, Medellín, Colombia.
Ana Fidalgo-Zapata. Mastóloga. Mastología,
Clínica de Occidente, Cali, Colombia.
Laura López-Agudelo. Anestesióloga. Aneste-
siología, Hospital Alma Máter de Antioquia,
Medellín, Colombia.
Néstor Llinás-Quintero. Oncólogo clínico. Grupo
de Oncología Clínica, Fundación Colombiana de
Cancerología-Clínica Vida, Medellín, Colombia.
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